La Revista Médica Hondureña nació como el órgano de publicación de la Asociación Médica Hondureña fundada el 2 de noviembre de 1929 y su primer número fue publicado en mayo de 1930 siendo el primer Director el Dr. Antonio Vidal Mayorga e incluía los estatutos de la misma, artículos médicos nacionales y reproducción de artículos Revistas Extranjeras.

A partir del segundo número, estuvo a cargo del Dr. Salvador Paredes quien con pocas interrupciones sería por muchos años su Director (1931-1943) y responsable de la edición de 50 números. Se discutían problemas de la Medicina Nacional, asuntos relacionados con el Hospital y la Escuela de Medicina, estadísticas de la Dirección General de Sanidad, listado de medicinas para despacho en los puestos de venta, virtudes de médicos nacionales y algunos temas de historia de la medicina.

Los volúmenes corrían de mayo a abril del año siguiente coincidiendo con el Aniversario de la Revista, pero por falta de fondos para su impresión, hubo un atraso y en 1933 cada nuevo volumen en noviembre.

A partir del volumen 6 iniciado en noviembre de 1935 la Revista deja de publicarse mensualmente por razones de costo y se convierte en bimensual.

En los años cuarenta comienzan a escribir en la Revista varios médicos que representaban una nueva generación: Dr. José Gómez Marquez, Ramón Alcerro Castro, Manuel A. Bulnes, Ivan A. Mejia, Luis Munguía, Plutarco Castellanos, Gustavo Adolfo Zuniga, Antonio Vidal, Virgilio Banegas, Marcial Cáceres Vigil entre otros.

En la década de 1950 se inicia el volumen 20 a cargo del Dr. Virgilio Banegas y a partir del volumen 23 siendo su Director el Dr. Hernán Canales Padilla la Revista se vuelve trimestral y aparece nuevamente la contribución de una nueva generación de médicos, enfocándose en varios números la necesidad de reformar el Plan de Estudios de la Facultad de Medicina así como la problemática interna de la Facultad. Por un error se repiten equivocadamente los volúmenes 24 y 25 (1956,1957) y a partir del volumen 25 (repetido) bajo la Dirección del Dr. Edgardo Alonzo Medina cada volumen se inicia en enero del año.

En la década de los años sesenta sobresalen nuevos autores: Cesar Larach, Hector Laínez, Alfredo León Gómez, Francisco Matamoros, Roberto Valenzuela Silvio Zuniga, Enrique Aguilar Paz y otros. En 1964 después de 35 años de vigencia la Revista deja de ser un instrumento de la Asociación Médica Hondureña y se convierte en el órgano de publicación oficial del Colegio Médico de Honduras recientemente fundado y se habla de la "Segunda Epoca" de la Revista. En 1965 aparecen por primera vez en la Revista fotografías a color, en un trabajo del Dr. Raúl A. Durón.

El Dr. José Gómez-Marquez Guiones dirigió la Revista por varios años publicándose muchos artículos en apoyo a la enseñanza médica. En 1966 lo sucedió en el cargo el Dr. Antonio Bermúdez Milla el cual resalta la importancia de sujetarse a reglas internacionales de publicación y por primera vez la Revista se incluye en el Index Médicos con los siglas Rev. Med. Hondur. Para 1968 la Revista tenía un tiraje de 1000 ejemplares por número.

Los años setentas se inician bajo la Dirección del Dr. Silvio R. Zúñiga, y con la colaboración de connotados médicos se discuten temas sobre la educación médica y la crisis hospitalaria nacional.

La empresa Litografía López desde entonces mantiene una estrecha relación con la Revista dando apoyo profesional y técnico. Participan además como Directores el Dr. Alfredo León Gómez, Ricardo Villela Vidal, María Elena Silva de Rivas y Gaspar Vallecillo Molina. En 1978 con el Dr. Carlos Medina como Director se efectúa un cambio radical en el aspecto físico de la Revista, los números aparecen en color y el texto cambió de dos a tres columnas se incrementó el número de trabajos de investigación continuándose la publicación de temas clínicos, históricos y sociales.

A partir del volumen 50 iniciado en 1982 y bajo la Dirección del Dr. Rubén López Canales se volvió a transformar el aspecto físico de la Revista por el alto costo, optándose por un diseño más sobrio. Se continúa con el patrón de distribución establecido en el Reglamento vigente, contándose con valiosos colaboradores. En el primer número de 1986 aparece publicada la Ley del Estatuto del Médico Empleado contando el Colegio Médico con cerca de 2000 miembros.

La década de los noventa se inicia con la Dirección del Dr. Nicolas Nazar Herrera, sucediéndole en el cargo como Directores los Doctores Tito Alvarado y Guillermo Pérez Munguía. En 1994 se nombra al Dr. Efraín Bú Figueroa que le imprime un nuevo estilo introduciendo en la portada pinturas a color de diferentes autores nacionales y mejorando la calidad científica siguiendo lineamientos nacionales de publicación.

Directores de la Revista Siglo XXI

• 2000 - 2001, Dra. Odessa Henríquez Rivas, CD de Referencias, 70 Años de la Revista Médica Hondureña
• 2002 - 2005, Dra. Cecilia Elena Varela Martínez, CD Texto Completo, 75 Años de la Revista Médica Hondureña